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L'Istituto Tecnico Commerciale è sorto nel 1978 come sede staccata dell'ITC "L. Pilla" di Campobasso e nel 1993 è stato aggregato all'Istituto Magistrale di Casacalenda.
Successivamente, insieme al Liceo Linguistico e Liceo Socio-Psico-Pedagogico assume la denominazione di Istituto d'Istruzione Secondaria Superiore di Casacalenda.
Nel 2008 l'Istituto viene intitolato a Domenico de Gennaro, patriota casacalendese della Rivoluzione napoletana del 1799.
Va ricordato e sottolineato l'impegno di tutti gli operatori della Scuola, grazie al quale, nel corso degli anni, sono state introdotte innovazioni di ordinamento e struttura, metodologiche e didattiche attraverso forme riuscite di sperimentazione, come ad esempio l’incremento del monte-ore dedicato alle lingue straniere e la valorizzazione degli aspetti della comunicazione nei vari ambiti disciplinari del Liceo Linguistico; l’introduzione della Musica al posto dell’Arte nel Biennio del Liceo Psico-Pedagogico per fornire agli studenti uno strumento di comunicazione coerente con un impianto curriculare il cui sbocco naturale è la Facoltà di Scienze della Formazione primaria; l’ampliamento dell’Offerta Formativa con l'attivazione della sperimentazione in autonomia dell’Indirizzo Turistico nell'Istituto Tecnico